La soppressione di CXCL5 recupera la neovascolarizzazione e accelera la guarigione delle ferite nel diabete mellito

Diabetologia cardiovascolare volume 22, numero articolo: 172 (2023) Citare questo articolo

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Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (DM) è stato osservato un livello più elevato del ligando 5 del motivo CXC della chemochina (CXCL5); tuttavia, il suo ruolo nella vasculopatia diabetica non è stato chiarito. Questo studio mirava a esplorare gli impatti e le intuizioni meccanicistiche di CXCL5 nella neovasculogenesi e nella guarigione delle ferite nel DM.

Cellule progenitrici endoteliali (EPC) e cellule endoteliali aortiche umane (HAEC) sono state utilizzate in vitro. Topi diabetici indotti da streptozotocina e topi Leprdb/JNarl sono stati utilizzati come modelli di DM di tipo 1 e di tipo 2. Inoltre, topi knockout per CXCL5 sono stati utilizzati per generare topi diabetici. Sono stati condotti l'intervento chirurgico per l'ischemia degli arti posteriori, i test sull'anello aortico, il test del tappo matrigel e il test di guarigione delle ferite.

Le concentrazioni di CXCL5 erano aumentate nel plasma e nel terreno di coltura delle EPC dei pazienti con DM di tipo 2. L'anticorpo neutralizzante CXCL5 ha sovraregolato il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF)/fattore derivato dalle cellule stromali 1 (SDF-1) e ha promosso la funzione cellulare nelle EPC di pazienti con DM di tipo 2 e nelle EPC trattate con elevati livelli di glucosio in soggetti non DM, nonché negli HAEC . CXCL5 ha direttamente sovraregolato l'interleuchina (IL)-1β/IL-6/fattore di necrosi tumorale-α e ha sottoregolato VEGF/SDF-1 tramite l'attivazione di ERK/p65 attraverso il recettore 2 del motivo CXC delle chemochine (CXCR2). L'anticorpo neutralizzante CXCL5 ha ripristinato il flusso sanguigno dopo l'ischemia degli arti posteriori, ha aumentato il numero di EPC circolanti e ha migliorato l'espressione di VEGF e SDF-1 nel muscolo ischemico. La soppressione di CXCL5 ha promosso la neovascolarizzazione e la guarigione delle ferite in diversi modelli animali diabetici. L'osservazione di cui sopra potrebbe essere osservata anche nei topi diabetici knockout per CXCL5 indotti da streptozotocina.

La soppressione di CXCL5 potrebbe migliorare la neovascolarizzazione e la guarigione delle ferite attraverso CXCR2 nel DM. CXCL5 può essere considerato un potenziale bersaglio terapeutico per le complicanze vascolari del DM.

Il diabete mellito (DM) è una malattia metabolica cronica. I pazienti soffrono di insufficiente secrezione di insulina o di resistenza all’insulina, che causa iperglicemia [1,2,3]. L'iperglicemia provoca una ridotta proliferazione delle cellule endoteliali e il reclutamento di cellule progenitrici endoteliali inferiori (EPC), che si traduce in un'angiogenesi disfunzionale. Infatti, l’angiogenesi disfunzionale è stata coinvolta nelle complicanze vascolari del DM. La malattia delle arterie periferiche (PAD) è una delle complicanze più gravi [4, 5] e la principale causa di morte nei pazienti affetti da DM [6]. Inoltre, i pazienti con DM e PAD hanno una ridotta guarigione delle ferite [7]. Per il trattamento dell’occlusione dei grandi vasi nella PAD grave, viene solitamente eseguita la rivascolarizzazione chirurgica, ma per l’ischemia estesa e/o di piccoli vasi (diametro dei vasi 2-5 mm), il trattamento farmacologico angiogenico e la terapia rigenerativa sono la scelta principale su cui si fa affidamento [8]. La formazione di vasi neocapillari e la risposta rimodellata sono coinvolte nel recupero del flusso sanguigno al tessuto ischemico. Pertanto, il potenziale terapeutico della strategia emergente di neovascolarizzazione è urgentemente necessario per la vasculopatia diabetica.

Il ligando 5 del motivo CXC della chemochina (CXCL5), noto anche come peptide attivante i neutrofili epiteliali, è una chemochina principalmente implicata nella chemiotassi delle cellule infiammatorie [9, 10]. CXCL5 promuove la migrazione dei neutrofili e attiva la risposta infiammatoria attraverso il recettore 2 del motivo CXC delle chemochine (CXCR2) [11]. Il livello di CXCL5 era aumentato nei modelli murini di DM e in contesti clinici [12,13,14,15,16]. CXCL5 potrebbe indurre resistenza all’insulina inibendo la via di segnalazione dell’insulina nei muscoli, nel tessuto adiposo e nei macrofagi. Livelli aumentati di CXCL5 erano accompagnati da una compromissione della funzione delle isole [17]. L’inibizione di CXCL5 mediante anticorpi neutralizzanti potrebbe migliorare la sensibilità all’insulina e la clearance del glucosio nei topi obesi resistenti all’insulina [18, 19]. Nel complesso, CXCL5 potrebbe essere aumentato nel DM e coinvolto nello sviluppo e nella progressione delle malattie vascolari.